「科学家也需要 Art!」持续破解果蝇大脑神经回路的李奇鸿

本文转载自中央研究院研之有物,泛科学为宣传推广执行单位。

  • 采访撰文/欧宇甜、黄晓君、简克志
  • 美术设计/林洵安、蔡宛洁

神经科学与视觉

我们怎麽「看到」颜色,「察觉」东西在动?大脑如何产生视觉?中央研究院「研之有物」专访院内细胞与个体生物学研究所所长李奇鸿,他是国际知名的神经科学家,过去长期在美国国家卫生院(National Institutes of Health)做研究,2018 年回到中研院贡献自己所学。李奇鸿的实验室主要是以果蝇视觉系统为模型,研究神经元如何在发育过程形成复杂的突触连结,以及神经回路如何产生视觉来引导动物行为。

技术带动神经科学研究

神经系统如何运作?这对以前的科学家来说是黑盒子。由於大脑发生错误或出问题时,会直接表现在外在行为上,早期科学家想了解人脑运作机制,只能透过脑部哪里受伤坏掉或中风等,知道脑部的大概功能区域,但没办法进入细胞层次。

「在生物学的发展上,除了需要有智慧的思考,其他都要靠技术去推动。你可能想到一个有趣的题目,但也许要 30 年後,才出现足够的技术来解决问题。」李奇鸿举例,从光学显微镜、电子显微镜、电生理技术、分子生物学到结构生物学发展,每个都在细胞、分子、及系统层次开启了新的世界。

随着显微技术与遗传工程日益完备,果蝇成为现今热门的脑科学研究对象。李奇鸿指出,「果蝇的生长速度快,相较老鼠要几个月成熟,果蝇只要两周。果蝇的大脑复杂程度介於人和单细胞生物中间,结构跟人高度相似,成果可应用在人身上。」

因此,近 10 几年来是神经科学大起飞时代,科学家透过遗传学方法控制果蝇的神经元活性、观察行为,藉此了解哪些基因会影响大脑发育和运作,逐渐破解神经回路的奥秘。

「我在选博士後研究时,想到底要做线虫、老鼠、鱼、果蝇或其他模式生物?最後才选果蝇。回想起来,近年刚好碰到果蝇相关技术蓬勃发展,选果蝇是很正确的决定!」李奇鸿笑道。

李奇鸿引用知名神经科学家 David Marr 的三层假说(tri‐level hypothesis),认为大脑运作有三个层次:

  1. Computation level(运算):神经系统在做的事,如分辨颜色、观察东西移动、辨认物体是圆是方、是苹果或橘子等。
  2. Algorithm level(程序):神经系统的操作方式、程序怎麽做。 
  3. Implementation level(实行):神经系统如何透过神经元、神经网路来达成这个程序。

李奇鸿表示,「过去多数神经科学家都在讨论 computation,再探究 algorithm,却没办法解决 implementation 。现在因为具备技术,科学家终於能找出 implementation,再回推上层问题,甚至发现 algorithm 跟原本想的不一样。」

视网膜感知系统怎麽运算?

关於神经系统的操作方式(Algorithm level),也有因为技术进步而解决争议的案例。李奇鸿举例,以前神经科学家在研究视觉系统感受物体运动的机制,曾出现几种理论,HR 理论认为神经讯号是用乘法,另一派 BL 理论认为是用减法,争议了很久。

近年科学家发现,原来视网膜感知系统的运算机制是混合的,一共三种,称为 HR-BL 混合视觉运动侦测器。过去两派都只对了一半。

Hassenstein-Reichardt(HR)模型:从昆虫行为研究而来。

  1. 当有偏好方向(从左到右)的视觉刺激出现,左边的光感应神经元收到讯号,这个信号会被延迟(时间 τ),接着右边的光感应神经元收到讯号,两者的讯号会同时到达下游的神经细胞(X),讯号将会相乘,生成运动讯号。
  2. 当有非偏好方向(从右到左)视觉刺激出现,两个讯号会在不同的时间到达,不会生成运动讯号。

Barlow-Levick(BL)模型:从兔子电生理研究而来。

  1. 当有偏好方向(从左到右)的视觉刺激出现,左边的光感应神经元收到讯号,接着右边的光感应神经元收到讯号,但它为抑制讯号且会被延迟(时间 τ),左边的讯号会先到达下游的神经细胞,生成运动讯号。
  2. 当非偏好方向(从右到左)视觉刺激出现,左、右两个光感应神经元的讯号会在相同时间到达,刺激讯号和抑制讯号互相抵销,不会生成运动讯号。

持续分析果蝇大脑的神经回路!

近代电脑的所有运算都能用 and、or、Xor 三个逻辑闸表达,科学家想知道,大脑里有没有类似但更高阶的神经回路运作方式?「从感官到行为比较容易观察和操作,目前在视觉运动方面的神经回路运作,我们知道的最多。」

李奇鸿近年在做昆虫视觉与行为研究,发现昆虫在感受颜色,如绿光和紫外光时,感光细胞的处理方式是先将紫外光跟绿光的强度做比较,把两个光的强度相减,让原本两个讯号变成一个讯号,所谓的「颜色拮抗」。

「这种神经回路能解析、比较两个颜色强度的差异性,因为大部分在视觉上最重要的正是对比。拮抗运算模组能在一片讯号里找出哪里最强、其他较弱。其他感官机制也一样,像触摸物品时有凸出来的部分较重要,听觉上要找出哪个声音特别高等,让最重要的讯号能凸显出来。」李奇鸿补充道。

2021 年李奇鸿的团队首次发现果蝇视觉系统堆叠了多套拮抗运算模组,以达成颜色及空间接受域双拮抗的效果,成果发表在《Current Biology》。这样的神经回路可以比较相邻的颜色,产生色彩区间对比感。「没这样的功能,我们就看不出红配绿很悲剧了!」李奇鸿笑道。

科学家们正努力钻研果蝇大脑的神经运算回路,希望逐步整理出基本运算模组。或许有一天,看似复杂的大脑功能,都可能用基础的回路来破解!

老师是怎麽走上研究大脑神经科学这条路呢?

「我满晚才走上科学研究的道路。我对电脑有兴趣、喜欢写程式,大学上中国医药学院医学系,家里也希望我当医生。不过在实习时,我发现自己对治疗病人没兴趣,反而对问题或疾病本身更有兴趣。跟几个老师谈过之後,我决定不当医生,跑去清华大学读生命科学,後来就到中研院。」

因为有医学背景,一开始比较想做能立刻解决问题的研究,像是用蛋白质跟毒素的综合体来治疗癌症。但後来了解,如果没有深刻了解致病机制、没有钻进基础科学研究,很难有突破。

後来去美国洛克斐勒大学攻读博士,在洛克斐勒读书期间,大家常互相交流,对我有很大的启发。那时我在钻研结构生物学,希望了解疾病真正的生理过程,曾解开爱滋病病毒跟人体信号传递有关的蛋白质结构。

博士毕业前,我接触到神经科学,感到很有兴趣,就去加州大学洛杉矶分校(UCLA)读博士後,学神经科学里的发育学,想了解大脑在发育过程是如何用不同分子在细胞间传递讯息。那时我待在很大的实验室,老师不太管学生,要自己想办法或跟旁边的人学习,很多人素质都很高,学习环境很好。

之後我进入美国国家卫生院(National Institutes of Health,NIH)开始开实验室带自己的团队,待了 16 年,算是真正进入神经科学领域,直到现在依然在做相关研究。

每个人的人生选择,都被以前的经历主导,如果没有医学背景,恐怕我不会去学结构生物学或走入大脑神经科学领域。

老师在美国的研究很顺利,那是什麽契机才决定回台湾呢?回来後是否有不适应之处呢?

「我 26 岁出国,在美国也待 26 年,几乎完全融入美国生活,实验室运作得蛮好,连太太也是美国人。但在美国很多年後,内心出现一个很深感觉:我在台湾待过这麽久,台湾是我进入科学的起点,也许该回来教教台湾的子弟。」

刚开始有些想法,曾受邀回台演讲几次,但没有下决心。後来出现一个重要转捩点。中研院分子生物研究所 30 周年庆时邀我回来演讲,那时有机会跟历任所长聊天,这些所长中许多是我过去在中研院碰过的老师。聊了後感触很深,发现每任所长都要面对分生所的成长或各种问题,每个所长都有独到的见解和重要贡献。

我看到分生所运作得很好,觉得非常感动, 内心想:也许我回来能效法他们,也许对中研院细胞与个体生物学研究所的发展能有一点点实质贡献。

虽然如果待在美国国家卫生院,我也会有这样一个机会,但还是想带自己的子弟,把力气用在自家子弟身上,让自己的国家和组织进步。我想将在美国国家卫生院学到的经验,像哪些组织可以运作、哪些不行,尝试带回台湾。

我很清楚可能碰到的问题,像科学研究会受影响,要重新花几年时间建立实验室,但那次契机让我彻底下定信心。我曾跟廖俊智院长开玩笑,就算不给我钱,我大概也会回来。因为真的觉得这是一个很好的机会,自己能为中研院、为台湾做些事。毕竟中研院也一直都像我的家!

不过,毕竟过去在美国实验室和家里都是讲英文,只有打电话给妈妈会说台湾话,因此, 2018 年刚回台湾时,国语讲得不太流利,台湾话反而比较流利。

老师觉得美国的研究环境有哪些优点?希望将什麽样的新观念、新风气带进台湾呢?

「国外最大特点是学术交流很频繁,虽然国内也蛮频繁,但他们交流层次更深入。也就是说,我跟参与的老师交流之後,常能改变想法、做事方法或方向,且是正向的改变。」

国外老师受邀演讲,会很积极在几小时内一直谈,在一天中完全沉浸其中,不单讲出自己在做的东西,也要求听众给予批评或建议等,彼此有深度交流,我每次参加都觉得收获很多并产生合作可能性。

国内我的经验是,演讲结束後比较缺乏机会跟其他老师深度沟通,领完演讲费就屁股拍拍坐高铁回来。这可能是国内的惯有模式,我觉得需要改变。现在所内我也要求大家,既然花钱请老师来,一定要做深度交流,请对方给予建议。

重要的不是形式或邀到诺贝尔奖得主之类,而是在演讲结束後、这个人走出我的办公室、这些人离开後,对我做的事或做事方法,是不是有什麽实质的改变?在其他科学家交谈中是否能得到启发,改变自己的思考或做实验方式?或听听别人告诉你,你还有哪些没想到的地方?

分享,也是一种很重要的技术,在交流过程中,当我们可以把一件事讲清楚,自己也会茅塞顿开,知道问题在哪。

现在所里的计画是把老师分成各种不同兴趣小组,组内做交流或有跨组活动。其余像写计划、申请经费、经营实验室或撰写并发表文章,这些是基本技术问题。

做任何工作,一个是基本的核心技术,如果没有「技」就无法生存;另一个是 「艺」(Art) , 可以驱动你一直做下去。训练人才时,除了培养技术,还要训练 Art。

老师提到工作上需要 Art,科学家的 Art 是指哪些部分?可以说明得更详细吗?

「我想在科学里面,Art 有很多面向。例如,你怎麽选择一个问题,怎麽找切入点,如何把一个大问题拆成几个可攻破的部分,一步步去解开,这是一种 Art。尤其在选择问题和切入点上,要有独特的见解或洞烛先机才能成功。」

科学家必须创造有用的知识。什麽叫有用的知识呢?就是听到学到後,会改变你想事情的方向或做事的方法。很多东西都可以研究,只要科学方法够严谨,都可以得到一些知识。但到底要选择什麽题目呢?什麽叫做有趣的问题呢?评断这些就是科学的 Art 。

如果说在人类前面是一个黑暗深渊,知识像光照亮我们前面的路,科学家就像站在最前面,要知道如何踏出那一步?怎麽踏出去?这是 Art。

当科学家看到一个问题、问题成形後,最重要的关键是如何选择一个核心问题去解决。就像玩拼图时,要放下去最核心、最重要的那块拼图。

我回到台湾後,觉得这里的研究环境很好,仪器不输人家,老师很优秀。但可能我们多半只是关注自己的研究,没有花时间认真去思考,最重要的一块拼图在哪里?当我们有更深度的交流,才能找到最核心的那一块,做出最重要的贡献。

老师在国外的实验室时是如何带领研究团队呢?对年轻的科学家有什麽样的期待吗?

「在硕士、博士训练中最重要的关键,是从「读」科学变成真正「做」科学。我们摊开一本教科书,看到里面讲这个、那个,只是读人家的科学。即使去念了原始文章,仍然是看着科学怎麽被别人做出来而已。」

自己真正做研究才知道,教科书上每一页、每一句,背後都可能有数千篇文章支持,那时才知道自己很渺小,懂得谦虚,了解自己一生能做的有限。

所以,每次要跨出一小步,要想该怎麽跨最有效率、得到最大效果。我认为,在硕士班或博士班,最重要的就是了解这种感觉。

有些学生可能觉得,反正我很渺小,世界这麽大,即使做一辈子,即使最成功的科学家,也不过是得到教科书上面的一句话而已,我怎麽做都没关系啊。 但我们必须带领学生了解,这个计画不是老师叫你做才做,而是让学生觉得这个计画是自己的,有前进和发展的空间,就像自己的小孩,必须负责。

以前在硕、博士班,刚开始学会技术、实验做出结果,或能像人家一样发表文章,会很高兴,但这很短暂,真正的转捩点是我知道有什麽事,是全世界任何人都不知道的那种骄傲,才是真的能支持很久的。我还记得在某一天做到早上五点,从实验室走出来,知道有个东西全世界只有我知道的喜悦!

当学生曾感受这种发现真实的快乐,你不用规定他早上几点来、晚上几点走,他自己就有动机做。

当一个人想这东西应该是怎样,想办法做实验证明出来时,那真的是一种快乐。我想,这是任何其他行业都没办法比较的!

学生是要培养成未来的科学家、独当一面,应该让他自己走。即使在你看得到的地方,也要让他自己走出来,而且,他自己想到的,比你告诉他来的有用。

其实,我当老师最兴奋时,是学生告诉我那些我不知道的事,会觉得很喜悦,学生想到我没想到的东西,表示他们有进步,比我还厉害,这很棒!

延伸阅读

  • Neural mechanism of spatio-chromatic opponency in the Drosophila amacrine neurons
  • Visual Motion: Cellular Implementation of a Hybrid Motion Detector
  • Vision: Space and colour meet in the fly optic lobes

0 0 投票数
Article Rating
订阅评论
提醒
guest
0 Comments
内联反馈
查看所有评论